Papel de gene que predispõe ao Alzheimer é identificado em testes cerebrais

O INPP5D já foi ligado anteriormente por estudos de genética ao risco da doença, enquanto outras pesquisas revelaram níveis elevados do gene no tecido cerebral pós-morte de pacientes vítimas do Alzheimer. Mas o papel que esse segmento do DNA desempenha no quadro inicial ou tardio da enfermidade são desconhecidos.

Para investigar isso, Michelle E. Ehrlich, coautora sênior do estudo, usou camundongos geneticamente modificados para desligar o INPP5D desses roedores em sua microglia no início da doença. Isso permitiu aos cientistas observarem o impacto da inativação desse gene no tecido do cérebro.

Cerca de três meses depois, os pesquisadores mediram o acúmulo de placas e o comportamento da microglia. A expectativa era que os camundongos com o gene inativado fossem protegidos das placas amiloides que são características do Alzheimer.

Porém, exatamente o contrário ocorreu. "Quando olhei através do microscópio, fiquei bastante surpreso ao ver que os camundongos sem INPP5D em sua microglia tinham mais placas do que os ratos com microglia normal", conta Emilie Castrânio, pós-doutora no laboratório de Ehrlich e coautora do novo artigo, em comunicado.

Os cientistas então recorreram à transcriptômica espacial, um método de perfil molecular que permite medir toda a expressão gênica em uma amostra de tecido e mapear onde a expressão está ocorrendo. Shane Liddelow, coautor sênior do estudo, é líder mundial nessa abordagem.

A técnica ajudou os cientistas a identificarem genes induzidos por placas (PIGs), expressados pela microglia perto de placas amiloides — sejam esses segmentos adicionais ou já descritos em pesquisas anteriores.

O PIG recém-identificado com o maior aumento de expressão nos camundongos foi CST7, um gene que codifica a proteína cistatina F, conhecida por ser impactada pelo Alzheimer e associada a doenças causadas por príons — família de distúrbios neurodegenerativos raros e progressivos, como a doença de Creutzfeldt-Jakob, que pode levar pessoas à demência e até à morte.

Com isso, os cientistas acreditam que tanto o INPP5D quanto a cistatina F devem ser considerados como alvos para o desenvolvimento de tratamentos contra a inflamação no cérebro gerada pelo Alzheimer.

Contudo, segundo Ehrlich, não se sabe ainda quais genes podem ser direcionados para a intervenção terapêutica em humanos. Como os experimentos não são possíveis em pessoas vivas, os pesquisadores contam com testes em animais para nos mostrar o caminho.

“Também usamos esses camundongos para nos ajudar a prever se um determinado gene está mais relacionado ao início ou à progressão da doença, com a ressalva de que a microglia de camundongos e humanos diferem de maneiras importantes”, afirma a especialista. “Apesar dessas diferenças, a assinatura do gene associado à placa que identificamos se sobrepõe às redes de genes do Alzheimer humano”.