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"La obesidad es el segundo factor de riesgo modificable de c�ncer, s�lo por detr�s del tabaquismo, y las personas obesas tienen un mayor riesgo de sufrir peores resultados. Pero tambi�n pueden responder mejor a la inmunoterapia. �C�mo es que puede haber un resultado peor por un lado y un resultado mejor por otro? Es una pregunta interesante". De esta forma razonaba Jeffrey Rathmell, titular de la C�tedra Cornelius Vanderbilt de Inmunobiolog�a y director del Centro Vanderbilt de Inmunobiolog�a, sobre los resultados de un estudio realizado en el Centro M�dico de esta Universidad.
El trabajo, dirigido por la becaria postdoctoral Jackie Bader, examina la influencia de la obesidad en el c�ncer y explora esa "paradoja de la obesidad": que puede contribuir a la progresi�n del c�ncer pero tambi�n mejorar la respuesta a la inmunoterapia. En este sentido, han encontrado que los macr�fagos [c�lulas del sistema inmune con diversas funciones, entre ellas destruir pat�genos] desempe�an un papel inesperado en esa complicada conexi�n obesidad-c�ncer.
As�, la obesidad aumenta la frecuencia de macr�fagos en los tumores e induce su expresi�n de la prote�na del punto de control inmunol�gico PD-1, una de las dianas de las inmunoterapias contra el c�ncer. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Nature, proporcionan una explicaci�n mecanicista de c�mo la obesidad puede contribuir tanto al aumento del riesgo de c�ncer como a la mejora de las respuestas a la inmunoterapia. Tambi�n pueden sugerir estrategias para mejorar la inmunoterapia y para identificar a los pacientes que responder�n mejor a dichos tratamientos.
NIVELES M�S ALTOS DE LA EXPRESI�N PD-1, �QU� SIGNIFICA?
Los investigadores trabajaron primero en un modelo de rat�n y hallaron diferencias considerables entre los macr�fagos aislados de tumores en ratones obesos y de tumores en ratones delgados. Aunque la prote�na PD-1 es una diana de la inmunoterapia que habitualmente se cree que act�a sobre las c�lulas T, descubrieron que los macr�fagos en tumores de ratones obesos expresaban niveles m�s altos de PD-1, quien actuaba directamente sobre los macr�fagos para suprimir su funci�n.
Posteriormente analizaron muestras de tumores de pacientes con c�ncer de ri��n y tambi�n encontraron macr�fagos que expresan PD-1, y en biopsias de tumores endometriales humanos de pacientes antes y despu�s de una p�rdida de peso del 10% vieron que la expresi�n de PD-1 en macr�fagos asociados a tumores disminuy� despu�s de la p�rdida de peso.
El bloqueo de PD-1 con un tratamiento de inmunoterapia en los modelos de rat�n aument� la actividad de los macr�fagos asociados a tumores, incluida su capacidad para estimular a las c�lulas T. Los estudios sobre inmunoterapia se han centrado en gran medida en las c�lulas T porque son las c�lulas del sistema inmune que pueden matar a las c�lulas cancerosas, apuntan Bader y Rathmell, pero los macr�fagos desempe�an un papel importante al influir en lo que hacen las c�lulas T.
"Siempre he sido del 'equipo macr�fagos'", dice Bader. "Se piensa que los macr�fagos son como un cami�n de basura: limpian el desorden. Pero tienen un enorme espectro de actividad para mejorar la respuesta inmune, y son m�s pl�sticos y manipulables que otras c�lulas inmunes, lo que los hace realmente interesantes".
La presencia de m�s macr�fagos que expresan PD-1 en tumores en un entorno obeso proporciona una explicaci�n mecanicista para la paradoja de la obesidad, aseguran Bader y Rathmell: el aumento de la expresi�n de PD-1 suprime la vigilancia inmunitaria de los macr�fagos y, posteriormente, suprime las c�lulas T asesinas, lo que permite que los tumores crezcan (el mayor riesgo de c�ncer de la obesidad); por otro lado, el bloqueo de PD-1 con inmunoterapia permite que un mayor n�mero de macr�fagos que lo expresan pueda actuar (la respuesta mejorada a la inmunoterapia).
Actualmente, los inhibidores de puntos de control inmunitarios [los tratamientos de inmunoterapia que se dirigen a PD-1] funcionan s�lo en entre el 20% y el 30% de los pacientes. "Claramente queremos encontrar maneras de hacer que las inmunoterapias funcionen mejor, y en el entorno de la obesidad, naturalmente funcionan mejor", dice Rathmell. "Comprender c�mo funcionan biol�gicamente estos procesos puede darnos pistas sobre c�mo mejorar la inmunoterapia en general".
Los hallazgos tambi�n sugieren que examinar los niveles de macr�fagos tumorales que expresan PD-1 puede ayudar a identificar pacientes que responder�n mejor a la inmunoterapia. "Podr�a ser que cuanto mayor sea la proporci�n de macr�fagos que expresan PD-1 que tenga un tumor, mejor ser� la respuesta a la inmunoterapia", dijo Rathmell.