Na época, a antiga Rádio Mauá tinha um programa comandado pelo radialista e produtor Hélio Tys, que buscava novos talentos. Depois de um concurso realizado pelo programa, no qual ficou em primeiro lugar, aos 18 anos, Selma Lopes foi contratada pela emissora. Trabalhou durante um ano. Depois, foi levada pelo próprio Tys para fazer um teste na Rádio Mayrink Veiga, que a contratou. Ficou na rádio até o golpe militar de 1964, quando a emissora foi fechada. Durante esse período, Selma Lopes fez de tudo um pouco: cantava, atuava em radioteatros e programas de humor e também fazia locução.

Com o fechamento Rádio Mayrink Veiga, voltou para a Rádio Mauá, onde ficou por cinco anos no programa 'A Turma da Maré Mansa' – humorístico de sucesso, pelo qual passaram diversos comediantes. Chegou a conciliar as gravações do programa no Rio com um trabalho em televisão em São Paulo. E, em 1971, estreou também no cinema, no filme 'Tô na Tua, Ô Bicho', comédia de Raul Araújo que tinha no elenco Costinha, Agildo Ribeiro e Nair Bello. Depois disso, só atuou em mais um longa, 'Piranha de Véu e Grinalda' (1982), de Roberto Machado.

Selma Lopes estreou na Globo em 1972, no elenco da novela 'Uma Rosa com Amor', de Vicente Sesso. No papel de Dona Pepa, uma italiana, fazia dupla com a atriz Henriqueta Brieba, que vivia Dona Antoneta. As personagens eram duas amigas fofoqueiras que garantiram momentos de humor à história. No ano seguinte, integrou o elenco de 'O Silêncio e o Grito', episódio do programa 'Caso Especial'.

Por conta de seus trabalhos no teatro, teve uma carreira esparsa na TV. Em 1975, fez sua primeira peça de sucesso, 'Gota d’Água', de Chico Buarque e Paulo Pontes, com Bibi Ferreira no papel principal. Posteriormente, atuou em outro grande sucesso: 'Por Falta de Roupa Nova, Passei o Ferro na Velha', estrelada por Henriqueta Brieba, com a qual viajou pelo país por dez anos. Também atuou em 'O Peru', de Georges Feydeau, nos anos 1980, em 'Cafona, Sim, e Daí?', de Sérgio Britto, nos anos 1990, entre outras.

Voltou a trabalhar na Globo em 1978, no elenco da novela 'Dancin’ Days', de Gilberto Braga. Selma Lopes vivia Jandira, empregada da personagem Áurea Santos (Yara Amaral) – que, a certa altura da história, era responsável pelo retorno da protagonista Júlia (Sônia Braga) à prisão. A novela fez muito sucesso, tendo sido exibida em cerca de 40 países. Depois, Selma Lopes só retornaria às novelas, em pequenas participações, nos anos 2000: em 'Bang Bang' (2005), de Mário Prata e Carlos Lombardi; em 'Pé na Jaca' (2006), de Carlos Lombardi; 'Ciranda de Pedra' (2008), de Alcides Nogueira, remake da novela homônima de 1981 e também baseada na obra de Lygia Fagundes Telles; e em 'A Favorita' (2008), de João Emanuel Carneiro.

Além das novelas, Selma Lopes participou de diversos programas da Globo, como os humorísticos 'Balança mas Não Cai', 'Escolinha do Professor Raimundo', 'Chico City', 'Chico Total', 'Zorra Total', 'A Diarista' e Os 'Trapalhões' – nesse último, trabalhou com Mauro Faccio Gonçalves, o Zacarias, com quem foi casada e teve uma filha. Em 2006, fez uma participação na segunda versão de 'Sítio do Picapau Amarelo', infantojuvenil baseado na obra de Monteiro Lobato. E, em 2007, esteve na minissérie 'Amazônia, de Galvez a Chico Mendes', de Gloria Perez. Sobre a obra, uma adaptação literária dos romances 'O Seringal, de Miguel de Ferrante e 'Terra Caída', de José Potyguara, a atriz destaca o papel importante de contar essas histórias para o público da televisão. "Acho da maior importância, porque são obras que nem todo mundo conhece. A televisão é o melhor veículo para levar ao público essas obras maravilhosas".

Fora da televisão, do teatro e do cinema, Selma Lopes se destacou no ramo da dublagem, sendo considerada uma das melhores profissionais do país. Graças à experiência no rádio, foi convidada pelo espanhol Carlos de la Riva, o introdutor da dublagem no Brasil, para um teste. Saiu-se bem e, a partir daí, não parou mais: sua voz está em inúmeras animações para o cinema, como 'Bernardo e Bianca', 'Mogli, o Menino Lobo', 'Pocahontas', 'Mulan' e 'Pinóquio'; desenhos de televisão, como 'Duck Tales', 'Animaniacs' e 'Os Ursinhos Gummy'; e filmes como 'Homem-Aranha 2', 'Harry Potter e o Prisioneiro de Azkaban' e 'Mary Poppins'. São dela também as vozes dos personagens femininos do desenhista Daniel Azulay. Atualmente, seus “papéis” mais conhecidos como dubladora são os de Marge Simpson, do desenho 'Os Simpsons', e da atriz americana Whoopi Goldberg. Seu trabalho na dublagem do filme 'Ghost', do Outro Lado da Vida (1990), no qual Whoopi Goldberg interpretava a vidente Oda Mae Brown, foi considerado pela própria Selma Lopes como o mais emocionante de sua carreira.