Smarte antistoffer kan føre til bedre behandlingsmetoder

COVID-19-pandemien har sat kroppens antistoffer i søgelyset både i forhold til antistoftests, der bliver brugt til at afsløre, om en person tidligere har været smittet, og som antistofbehandling til COVID-19-patienter.

Men hvad er antistoffer egentlig?

Antistoffer bliver produceret af kroppens hvide blodceller og er en naturlig del af vores immunsystem. Deres job er at bekæmpe virale, parasitiske og bakterielle infektioner, som vi støder på i løbet af livet.

I dag kan vi også producere antistoffer uden for menneskekroppen ved hjælp af moderne bioteknologi, der efterligner det humane immunsystem.

Behandlinger med antistoffer har været meget succesfulde

Siden de første antistoffer blev godkendt til brug som lægemidler i 1986, har antistofbehandlinger været så succesfulde, at 7 ud af de 10 mest solgte lægemidler på verdensplan (målt på omsætning) var antistoffer.

Antistoffer kan bruges til at behandle sygdomme, som ellers kan være vanskelige at behandle, som eksempelvis COVID-19, kræft, gigt og multipel sclerose.

Ved selv at udvikle antistoffer kan vi forbedre det naturlige system. Men hvordan gøres det helt nøjagtigt?

Det bliver forklaret lige om lidt. Først skal vi nemlig lige se på de naturlige antistoffer for at forstå, hvordan de fungerer, og hvordan systemet kan blive forbedret.

Hvorfor er antistoffer så specielle?

Antistoffer er unikke, fordi de er utroligt specialiserede til at genkende og binde til bestemte molekyler (kaldet antigener). Antigenerne er ofte dele af virus, parasitter eller bakterier, som antistofferne genkender og binder til.

Gennem denne genkendelse kan antistofferne neutralisere eller markere antigenerne, så immunsystemet ved, at de skal destrueres.

Når man udfører en antistoftest for COVID-19, undersøger man, om patienten har antistoffer i blodet, der kan genkende coronavirus.

Hvis blodet indeholder sådanne antistoffer, er det bevis på, at patientens hvide blodceller har produceret antistoffer, der er rettet mod coronavirussen, hvilket er tegn på, at de for nyligt har bekæmpet en infektion.

Antistofferne kan næsten være for dygtige

Antistofferne er ultraspecifikke i, hvad de binder til. Det er nødvendigt for, at de overhovedet kan fungere og ikke ved et uheld binde til dele af vores egne celler og markere dem til destruktion.

Bindingen er ikke alene meget specifik, den er også meget stærk, hvilket betyder, at antistofferne ikke let giver slip, når de først har fået fat i et antigen.

Denne kraftige binding er både antistoffernes største styrke og deres største svaghed.

En stærk binding er fantastisk, hvis man eksempelvis vil sikre sig, at virussen bliver neutraliseret, samt afværge, at den forårsager skade. Men når antistoffet binder så stærkt til ét enkelt antigen, betyder det også, at ét antistof kun kan neutralisere dette enkelte antigen.

Mindsker hvert antistofs behandlingspotentiale

Det mindsker i teorien hver eneste antistofs behandlingspotentiale, fordi man får behov for et større antal antistoffer, hvilket medfører, at behandlingsomkostningerne stiger.

Det kan illustreres på følgende måde: Forestil dig, at antistofsystemet er en skraldebil, og antigenerne er en mængde skrald.

Det er ikke ligefrem en særlig smart skraldevogn. Den samler ganske vist skraldet op, men den kører rundt med det, og skaffer sig først af med det, når både skraldevogn og skraldet ender i en container på lossepladsen.

Det ville være langt smartere, hvis den hypotetiske skraldevogn samlede skraldet, kørte det på lossepladsen, hvor skraldet blev smidt i containeren, og skraldevognen så kørte videre for at samle mere skrald op et andet sted.

Nylige forskningsfremskridt har gjort forskerne i stand til at udvikle antistoffer, som kan gøre netop dét.

Sådan udvikles smartere antistoffer

Tricket er at udvikle antistoffer, som ikke alene binder til antistofferne, men som også giver slip på dem under særlige forhold. Den største udfordring er at finde ud af præcist, hvornår antistoffet skal give slip på antigenet.

Hvis vi ikke rammer helt plet, risikerer vi, at antistoffet giver slip for tidligt, og så kan antigenet lave yderligere ravage og skade i kroppen.

En måde at gøre det på er ved at gøre bindingen afhængig af pH i kroppen. Dette er smart, fordi de forskellige miljøer i kroppen har forskellige pH-niveauer.

I løbet af de seneste år har forskerne udviklet smarte antistoffer, hvis binding er afhængig af pH-niveau.

Disse smarte antistoffer virker ved, at de har et område med et bestemt pH-niveau som bindings-zone (zonen hvor skraldebilen samler skrald op) og et andet område med et andet pH-niveau som aflæsningspunkt (zonen hvor skraldebilen læsser skraldet af).

Kroppens eget antistof-genbrugssystem

Antistofferne bliver almindeligvis transporteret ind i cellerne fra blodcirkulationen i såkaldte endosomer. Endosomer er lukkede strukturer, som bliver dannet af cellens egen membran. Fordi endosomerne er lukkede, eksponerer de ikke noget i cellen for deres skadelige indhold.

Endosomerne smelter sammen med en anden type endosomer kaldet lysosomer, som har en meget lignende struktur, men et meget lavere pH-niveau.

Lysomerne indeholder enzymer, som nedbryder indholdet i endosomerne. Men det gør de ikke, før kroppen har fået mulighed for at redde de gavnlige antistoffer fra at blive nedbrudt.

Denne redningsaktion bliver varetaget af redningsproteiner (FcRn), der binder antistofferne på indersiden af endosomet.

Her afværger de, at antistofferne trænger ind i lysosomerne og i stedet transporterer dem tilbage til celleoverfladen, hvor antistofferne igen bliver frigivet.

Menneskekroppens eget ‘genbrugssystem’

Det betyder i bund og grund, at menneskekroppen har sit helt eget ‘genbrugssystem’, som vi kan bruge til at sortere, genanvende og skaffe os af med de antigener, som antistofferne binder til.

Men det er et problem, hvis antistoffet binder for stærkt til antigenet. I dette tilfælde bliver antigenet også transporteret tilbage til ydersiden af cellen sammen med antistoffet, og så kan antistoffet ikke binde flere antigener (skraldevognen er fuld og kan ikke samle mere skrald).

Om end dette lyder problematisk, er der faktisk gode nyheder i vente. I blodet, hvor antistoffet almindeligvis er at finde, er pH-niveauet næsten neutralt (med en pH-værdi på 7,4). Hvorimod miljøet inde i endosomerne er mere surt (med en pH-værdi på 6,0).

Hvad hvis vi kunne skabe et antistof, som kan binde til antigenet uden for cellen (i blodcirkulationen) ved pH-værdi 7,4 for så at give slip inde i endosomet, hvor pH-værdien er 6,0?

I dette tilfælde vil antigenet blive nedbrudt, og det samme antistof ville kunne bruges mange gange (skraldevognen kan skille sig af med skraldet og derefter samle mere skrald op et andet sted). Lyder det som science fiction? Det er det ikke.

Hvordan kan vi udvikle teknologien?

Fremtiden ser lys ud for behandling med antistoffer. Forskere har for nyligt vist, at antistoffer med lige netop denne funktion kan fungere som ønsket.

Forskerne viste, at de kunne udvikle antistoffer, der binder et antigen ved en fysiologisk pH og frigiver antigenet ved en mere sur pH – nøjagtigt de forhold og betingelser, der er nødvendige for at blive reddet af redningsproteinet i endosomerne.

Disse antistoffer blev opdaget ved hjælp af den nobelpris-vindende teknik kaldet fag display’, og forskerne indså, at fag display kunne bruges til at efterligne det menneskelige immunsystem i laboratoriet.

Denne teknologi gør det muligt for forskere pålideligt at opdage antistoffer, der er målrettet mod nye antigener, hvorved de kan udvikle potente behandlingsmetoder til en lang række lidelser og sygdomme.

Hvordan vil fremtiden se ud?

Udviklingen af disse smarte, pH-følsomme antistoffer kan potentielt revolutionere behandlingen af en lang række lidelser og sygdomme, blandt andet slangebid, som overvejende rammer mennesker i lavindkomstlande med ringe adgang til dyre behandlinger.

Hvis vi kunne udvikle smarte antistoffer til behandling af slangebid, vil hvert antistof være mange gange mere effektivt end i de nuværende behandlinger, hvilket potentielt mindsker omkostningerne markant.

Teknologien kan også anvendes til at producere antistoffer med den modsatte funktion, altså antistoffer som ikke binder til antigenerne ved fysiologisk pH, men i stedet ved lavere pH.

Disse antistoffer kunne blandt andet bruges til behandlingen af kræftsygdomme, hvor kræftcellerne næsten ikke er til at skelne fra sunde celler, men hvor de trives bedre i miljøer med lav pH og på denne måde kan detekteres ved hjælp af smarte antistoffer.

Smarte antistoffer kan potentielt hjælpe personer verden over ved at skabe bedre og mere økonomisk overkommelige behandlingsmetoder, så vi kommer bestemt til at høre mere om disse behandlinger med smarte antistoffer.

Oversat af Stephanie Lammers-Clark.

\ Læs mere

‘Nanobodies’: Gemmer kamelens immunforsvar på en mindre og bedre version af antistoffer?

\ Læs mere

Dansk forsker udvikler metode til at finde antistoffer, der kan bekæmpe virus, kræft eller slangegift

\ Læs mere

Nobelprisen 2018 i kemi går til enzymforskning og identifikation af antistoffer