Hjernen er i gang døgnet rundt. Det er hjernen, der gør os i stand til at lære et nyt sprog, planlægge vores dag og mindes en lykkelig begivenhed. Den giver os endda mulighed for at drømme.
Men spørgsmålet om, hvordan hjernen præcis fungerer, er stadig et mysterium for os.
Neurovidenskaben retter ofte blikket mod dyremodeller for at finde svar. Men brugen af musehjerner til at forstå den menneskelige hjerne er ikke en perfekt løsning.
Forskere sammenligner det med at bruge en gammel klaptelefon, når man vil lære at reparere en moderne smartphone. De har ganske vist enkelte fælles funktioner, som opkald og lagring af kontakter, men smartphonen er langt mere kompleks.
\ Om Forskerzonen
Denne artikel er en del af Videnskab.dk’s Forskerzonen, hvor forskerne selv formidler deres forskning, viden og holdninger til et bredt publikum – med hjælp fra redaktionen.
Forskerzonen bliver udgivet takket være støtte fra vores partnere: Lundbeckfonden, Aalborg Universitet, Roskilde Universitet og Syddansk Universitet.
Forskerzonens redaktion prioriterer indholdet og styrer de redaktionelle processer, uafhængigt af partnerne. Læs mere om Forskerzonens mål, visioner og retningslinjer her.
Direkte til kilden – studerer levende hjernevæv
Det er derfor, vi går direkte til kilden i vores laboratorium på Biomedicinsk Institut ved Aarhus Universitet. Vi tester nemlig vores hypoteser direkte i humant væv. Som de første i Danmark holder vi menneskeligt hjernevæv i live i to uger.
Det er en svær opgave, der kræver meget koordination. I Danmark bliver forskere og læger opfordret til at arbejde sammen, og især ved Aarhus Universitet har vi et stærkt samarbejde med lægerne.
Vi samarbejder med neurokirurger ved Aarhus Universitetshospital, som rekrutterer patienter, der skal opereres i hjernen som følge af sygdom, og som indvilger i at donere væv til vores forskning.
Vi får at vide, hvornår operationen finder sted, og hvilket område i hjernen, vævet vil blive taget fra. Det kan være fra det frontale, parietale eller temporale cortex – områder af hjernen, der er vigtige for hjernens højere kognitive processer.
Nogle gange modtager vi endda væv fra lillehjernen; et område, som er vigtigt for bevægelse og motorisk kontrol.
Hvis du nu bliver bekymret for, om hjernestykkerne kan føle noget, så læs mere om etikken i vores arbejde i boksen under artiklen.
Forberedelse på operationen
Dagen før operationen er der travlt i laboratoriet. Vi skal forberede opløsninger, der består af de samme ioner og mineraler som den cerebrale spinalvæske, som hjernen flyder i. Vi kalder det ‘kunstig cerebrospinalvæske’ (rygmarvsvæske, CSF, ‘artificial cerebral spinal fluid’ eller aCSF).
På operationsdagen begynder vi klokken syv om morgenen med de sidste forberedelser, inden vi ankommer til hospitalet omkring klokken 9.30.
Nogle gange har vi tid til en kop kaffe, andre gange skal vi direkte ud i omklædningsrummet for at iføre os hospitalskitler, inden vi kommer ind på operationsstuen.
Det er ikke så ofte, at forskere får lov at se, hvad der sker under operationen, så det er virkelig spændende som forsker at overvære kirurgernes arbejde.
Kapløb med tiden
På operationsstuen trækker kirurgen omhyggeligt et stykke hjernevæv på cirka 1 cm3 ud, og så står vi klar med vores kanyle med aCSF, som stykket kan placeres i.
Nu er det et kapløb med tiden. Når hjernen først er uden for kraniet, bliver blodkarene afskåret. Neuronerne, hjernens centrale byggesten, er uden ilt, som transporteres af blodkarene – og så begynder neuronerne at dø.
Vores første skridt er at afkøle vævet for at bremse celledøds-processen, holde vævet iltet og holde cellerne i live.
Det gør vi ved at opbevare vores kanyle i en afkølet termokande og bære en lille gasbeholder med os.
Vi kører derefter tilbage til universitetet med vores vævsprøve for at begynde vores eksperimenter.
Tynde hjerneskiver i en inkubator
Vi kan ikke bruge vævsprøven, som den er. Den skal først skæres i tynde skiver på 350 µm (cirka en tredjedel af en millimeter).
På den måde har vi mange mindre vævsprøver at arbejde med, og skiverne er tynde nok til, at vi kan visualisere neuronerne i et mikroskop.
Vi opbevarer derefter skiverne ved stuetemperatur og lader dem hvile i en time. De har været igennem meget, så de fortjener en pause.
Derefter lægger vi dem på specielle cellekulturplader med en særlig opløsning, som holder neuronerne i live.
Så placerer vi dem i en inkubator. Inkubatorerne er varme og fugtige og som skabt til at holde cellerne i live.
Et varmt og fugtigt miljø kan imidletid også være et rigtig godt miljø for bakterier og skimmelsvamp. Derfor er et af de mest udfordrende aspekter ved vores arbejde at holde alt sterilt, lige fra vi henter vævet på hospitalet, til vi lægger det i inkubatoren.
Forbindelsen mellem neuroner styrkes
I løbet af de næste to uger bruger jeg en teknik, der hedder helcellet elektrofysiologi, hvor jeg registrerer de elektriske signaler fra enkelte neuroner.
Jeg kan eksempelvis registrere signalet fra to neuroner, der er forbundet – en forbindelse, som kaldes en synapse. Her kan jeg stimulere en neuron og se reaktionen i den anden neuron.
\ Læs mere
Hvis jeg gentagne gange stimulerer forbindelsen mellem de to neuroner, vil vi se, at forbindelsen mellem dem bliver styrket.
Den forstærkning af forbindelser kaldes synaptisk plasticitet, og man mener, at det er det cellulære grundlag for læring.
Jeg kan også tilsætte et lægemiddel i løbet af den gentagne stimulering for at se, om det styrker eller svækker plasticiteten.
Jeg bruger typisk seks timer på at registrere de elektriske signaler fra neuronerne i en enkelt hjerneskive.
Vi vil forstå, hvordan neuroner kommunikerer
Vores forskning fokuserer på, hvordan neuroner kommunikerer med hinanden.
Ved at forstå, hvordan neuronerne kommunikerer, og hvordan vi kan styrke den forbindelse, håber vi at øge forståelsen om mekanismerne bag læring, hukommelse og opmærksomhed.
Vi publicerede for nylig et studie om, hvordan signalstoffet dopamin påvirker neuronernes kommunikation og forskellene mellem neuroner fra helholdsvis mennesker og mus.
Vi fandt frem til, at neuroner fra voksne mennesker og mus er mindre plastiske end neuroner fra yngre hjerner. Det betyder, at forbindelserne mellem neuronerne ikke lige så let bliver styrket.
Det ser vi hos mennesker ved, at det er sværere for hjernen at genvinde funktioner, når forbindelser først er mistet.
Ved eksempelvis en blodprop i hjernen går tale og motoriske funktioner ofte tabt, og det har vist sig, at børn og unge voksne kan genoptræne meget mere af den tabte funktion end ældre.
Vi anvendte også dopamin i løbet af vores forsøg. Du har måske hørt om dopamin, som er et molekyle fremstillet i hjernen, der er associeret med belønning – det udløses for eksempel når man spiser chokolade eller får likes på sociale medier.
Vi kunne se, at dopamin forstærkede forbindelserne mellem neuronerne, men mekanismerne bag denne forstærkning lader til at være forskellige i henholdsvis menneske- og museneuronerne.
Forskellig reaktion på lægemidler
Vores neuroner er dækket af små receptorer for alle former for signalmolekyler. Receptorerne venter, indtil det rigtige molekyle kommer og binder sig til det som to brikker i et puslespil, der passer sammen, for at videregive signalet.
Molekylet (i vores tilfælde dopamin) frigives fra et neuron og binder sig til dopaminreceptorerne, der findes på overfladen af et andet neuron.
Allen Institute for Brain Science har i et kæmpe projekt kortlagt, hvordan forskellige receptorer i hjernen kommer til udtryk. Og mens nogle receptorer kommer til udtryk i et nogenlunde ens mønster i henholdsvis en menneske- og en musehjerne, gør mange andre det ikke. Det gælder blandt andet dopamin.
Det betyder muligvis, at forskellige arter har vidt forskellige reaktioner på lægemidler, fordi også medicin skal binde sig til receptorer for at have en virkning.
Vi mener altså, at forskellene i vores studie kan skyldes forskelle i, hvordan dopaminreceptorerne kommer til udtryk i forskellige arter.
Så hvorfor bruger vi stadig klaptelefonen?
Det bringer os tilbage til spørgsmålet om, hvorfor forskningen bliver ved med at bruge dyremodeller.
Hvorfor bliver vi ved med at bruge en klaptelefonen, når vi vil forstå en smartphone?
Det skyldes, at der er en præcision (specificitetsniveau) i arbejdet med dyremodeller, som vi ikke kan opnå i arbejdet med væv fra mennesker.
Med genetisk modificerede dyr kan vi selektivt markere en bestemt neurontype. Hvis vi kombinerer det med redskaber som optogenetik, hvor et lys kan bruges til at aktivere et neuron i stedet for et lægemiddel eller elektrisk strøm, opnår vi en præcision, som det ikke har været muligt at få i det menneskelige væv.
Vi kan aktivere en specifik population af neuroner i et bestemt område i en mus, hvilket vi ikke kan med det menneskelige væv.
Fra 24 timer til to uger
Når vi tidligere modtog et stykke hjerne, kunne vi kun holde det i live i cirka 24 timer.
Begrænsninger betød, at forsøgene med menneskeligt hjernevæv var meget arbejdskrævende, og vi kunne hverken opnå den sammen kvantitet eller kvalitet fra eksperimenterne, som vi kan med en dyremodel.
I vores studie var det meget hurtigere at få fat i data fra mus end fra mennesker, og vi var i stand til at grave dybere i mekanismerne bag den effekt, dopamin har, end vi kunne i menneskevæv.
Nu, hvor vi er i stand til at dyrke menneskevævet i to uger, kan vi udvinde langt flere data. De seneste fremskridt har desuden været inden for hurtigtvirkende vira, der er rettet mod bestemte typer af humane neuroner.
Vi kan nu markere specifikke neurontyper i det menneskelige væv, og det betyder, at vores forskning nærmer sig den samme præcision som ved dyreforsøg, hvilket betyder, at denne tilgang er en god platform for translationel forskning – altså den forskningsdisciplin, der bygger bro mellem laboratoriet og klinikken.
Emma Louth udførte forskningen i laboratoriet hos Marco Capogna ved Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin, i samarbejde med Jens Christian Hedemann Sørensen og Anders Rosendal Korshøj ved Aarhus Universitetshospital, Neurokirurgisk afdeling.
Læs denne artikel på engelsk på vores søstersite ScienceNordic. Oversat af Stephanie Lammers-Clark.
\ Er der minder derinde?
Når man tager et stykke af en persons hjerne, skal man naturligvis overveje de etiske implikationer.
Alt vores arbejde blivet gransket og godkendt af et etisk udvalg. Her er tre af de spørgsmål, vi oftest bliver stillet:
1. Kan det føle smerte? Det korte svar er nej. Hjernen har ikke nocioceptorer (smertereceptorer) og føler derfor ikke noget. Det er også derfor, at læger kan foretage visse åbne hjerneoperationer på patienter, som er vågne.
2. Er det bevidst? Kan du trække minder ud? Selvom vi ikke kender bevidsthedens nøjagtige neurale korrelater, kan vi sige, at de højere kognitive funktioner (beslutningstagning, planlægning, opmærksomhed og så videre) kræver mange hjerneområder, og de skal være i stand til at kommunikere med hinanden. Desuden mener man, at vores minder er gemt gennem synaptiske forbindelser og ikke i individuelle celler. Kort sagt har man brug for langt mere væv end vores lille stykke for bare at komme tæt på bevidsthed eller minder.
3. Hvorfor giver patienterne samtykke? Patienterne skal have kraniotomi som følge af en hjernesvulst, der skal fjernes. Vi skal have patientens samtykke for at tage vævet, og lægen forklarer, at vævet vil blive brugt til forskning. Det stykke, vi modtager, er dog en del af den stadig sunde cortex (og ikke fra tumoren), der alligevel vil blive fjernet. Desuden forlænger vores procedure kun den allerede lange operation på flere timer med cirka et minut. Så patienterne har været ekstremt generøse, og næsten alle har indvilliget i at donere.
Her ved Aarhus Universitet er vi ekstremt heldige at have dette unikke eksperimentelle setup, med generøse patienter, videnskabeligt nysgerrige neurokirurger og vedholdende forskere.
